Skip to content

Receptor czynnika martwicy nowotworów: białko fuzyjne Fc we wstrząsie septycznym

3 tygodnie ago

1121 words

Fisher i wsp. (Wydanie z 27 czerwca) raport dotyczący leczenia wstrząsu septycznego z receptorem czynnika martwicy nowotworu (TNF): białko fuzyjne Fc (TNFR: Fc). Wyniki ich badań są rozczarowaniem dla tych z nas, którzy mieli nadzieję, że modyfikacja krążących poziomów TNF może poprawić wynik wstrząsu septycznego.
Wniosek Fisher i wsp. że leczenie białkiem fuzyjnym TNFR: Fc nie zmniejsza śmiertelności, a wyższe dawki wydają się być związane ze zwiększoną śmiertelnością jest ważne z uwagi na wyniki ich badań. Obawiam się jednak, że tylko 4 procent wszystkich pacjentów miało wykrywalny poziom TNF w osoczu na linii podstawowej. Nawet po podaniu białka fuzyjnego TNFR: Fc, które powoduje zatrzymanie nieaktywnego, ale mierzalnego TNF w osoczu, tylko 40 procent pacjentów w trzech grupach, które otrzymały różne dawki białka, miało wykrywalne poziomy TNF w osoczu.
Czy białko fuzyjne TNFR: Fc było podawane zbyt późno w pozostałych 60 procentach pacjentów, tak że krążący TNF – a tym samym okno skuteczności dla tego czynnika – zostało pominięte. A może poziomy TNF nie odgrywały istotnej roli u tych pacjentów, w którym to przypadku nie można by oczekiwać, że białko fuzyjne TNFR: Fc będzie miało korzystny wpływ.
Pomocna może być analiza podgrup pacjentów z wykrywalnymi poziomami TNF w osoczu. W tej podgrupie pacjentów, czy szybkie podawanie białka fuzyjnego TNFR: Fc może przynieść pewne korzyści.
Mark S. Whiteley, FRCS
John Radcliffe Hospital, Oxford OX3 9DU, Wielka Brytania
Odniesienie1. Fisher, CJ Jr, Agosti JM, Opal SM, i in. Leczenie wstrząsu septycznego receptorem czynnika martwicy nowotworu: białko fuzyjne Fc. N Engl J Med 1996; 334: 1697-1702
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
Fisher i wsp. donoszą, że leczenie wyższymi dawkami białka fuzyjnego TNFR: Fc było związane ze zwiększoną śmiertelnością. Niestety, tytuł ich artykułu, a także wnioski, sugerują, że istnieje tylko jedno białko fuzyjne receptora TNF. W rzeczywistości istnieją dwa różne receptory. Jeden jest znany jako receptor 55-kd (lub 60-kd) (typ I lub CD120a), a drugi jest znany jako receptor 75-kd (lub 80-kd) (typ II lub CD120b). Pozakomórkowe domeny obu receptorów zostały połączone z fragmentami immunoglobulin. Konstrukt zastosowany w badaniu przez Fisher et al. było białkiem fuzyjnym TNFR: Fc o masie 75 kD; drugi to konstrukt 55-kd TNFR-IgG1 (Hoffmann-La Roche). Chociaż to rozróżnienie jest krótko wspomniane, artykuł ciągle odnosi się do białka fuzyjnego TNFR: Fc , nie wyjaśniając, że termin ten odnosi się konkretnie do konstruktu o masie 75 kD.
Wydaje się, że dwa białka fuzyjne mają różne właściwości. Dane wiązania kinetycznego in vitro pokazują, że obie białka wiążą TNF-. z wysokim powinowactwem, ale TNF związany z konstruktem 55-kD TNFR-IgG jest kinetycznie bardziej stabilny niż ten związany z konstruktem 75-kd, który działa jako nośnik TNF . Badania in vivo wykazały, że oba konstrukty różnią się także zdolnością do ochrony przed śmiercią. Wstępne traktowanie konstruktem TNFR-IgG o masie 75 kD dawało trwałe, niskie poziomy bioaktywnego TNF i nie było znaczącej różnicy w przeżyciu między myszami traktowanymi konstruktem 75 kd i myszami kontrolnymi. Przeciwnie, wstępne traktowanie konstruktem 55-kD TNFR-IgG było związane z neutralizacją krążącego bioaktywnego TNF, a różnica w przeżyciu między myszami traktowanymi konstruktem 55 kd i myszami kontrolnymi była wysoce znacząca. Zatem trwałe uwalnianie TNF-. z konstruktu 75-kd TNFR-IgG ograniczało jego skuteczność w tym modelu.
Na podstawie różnych właściwości in vitro i in vivo dwóch białek fuzyjnych TNFR: Fc, Agencja ds. Żywności i Leków zgodziła się z propozycją zainicjowania programu leczenia sepsy za pomocą konstruktu 55-kd TNFR-IgG1 (Ro 45- 2081). Zatwierdzenie to wydano w 1994 r., Kiedy wyniki badania Fisher et al. były już znane, a badanie fazy 2 z Ro 45-2081 zostało zakończone w 1995 r. po rekrutacji 498 pacjentów. Ponadto niedawno rozpoczęto międzynarodowe badanie III fazy, za zgodą odpowiednich krajowych organów regulacyjnych, i do tej pory zapisano 135 pacjentów. W związku z tym różne właściwości dwóch białek fuzyjnych TNFR: Fc zostały w pełni uznane zarówno przez organy regulacyjne, jak i przez komisje etyczne różnych uczestniczących instytucji. Różne właściwości farmakokinetyczne, farmakodynamiczne i in vivo dwóch konstruktów wymagają ostrzeżenia w odniesieniu do ich bezpieczeństwa i perspektyw pomyślnego zastosowania w leczeniu sepsy.
Michel-Pierre Glauser, MD
University of Lausanne, CH 1011 Lozanna, Szwajcaria
Jonathan Cohen, FRCP
Hammersmith Hospital, London W12 0NN, Wielka Brytania
Odniesienie1. Evans TJ, Moyes D, Carpenter A i in. Działanie ochronne 55-, ale nie 75-kD rozpuszczalnych białek fuzyjnych receptora martwicy nowotworu G-immunoglobulina G w zwierzęcym modelu posocznicy Gram-ujemnej. J Exp Med 1994; 180: 2173-2179
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Odpowiedź
Autorzy odpowiadają:
Do redakcji: Obawy dr Whiteleya dotyczące właściwego doboru pacjentów do leczenia antybiotykami przeciw sepsie w badaniach klinicznych są uzasadnione. Użyliśmy standardowych definicji sepsy1 i zapisaliśmy tylko pacjentów z niedociśnieniem. Możliwe, że w tym badaniu nie udało nam się uchwycić okna skuteczności terapii anty-TNF, ponieważ nie ustalono jeszcze odpowiedniego schematu leczenia i kryteriów kwalifikacji do leczenia antybiotykami u pacjentów z sepsą. Pomimo niewielkiego odsetka pacjentów (4 procent) z mierzalnymi poziomami TNF w krążeniu na początku badania, 40 procent miało mierzalne poziomy TNF podczas pierwszych 96 godzin badania. Niestety, żaden z pacjentów losowo przydzielonych do grupy placebo nie miał podwyższonych poziomów TNF w linii podstawowej.
Implikacja autorstwa dr. Glauser i Cohen, że wyniki naszego badania odzwierciedlają wyjątkową zdolność cząsteczek TNFR: Fc o długości 80 kD do funkcjonowania jako nośniki TNF, zasługują na dodatkowe uwagi. Istnieją dwie konkurencyjne mechanistyczne interpretacje zwiększonej śmiertelności obserwowanej w przypadku dużych dawek TNFR: Fc. Albo białko fuzyjne działało jako agonista TNF, albo działało jako antagonista TNF, ale zbyt skutecznie. Dane z badań na myszach z niedoborem TNFR wykazują, że całkowity brak sygnalizacji TNF powoduje niemożność oczyszczenia pewnych zakażeń bakteryjnych, 2 co potwierdza tę drugą hipotezę.
Oczywiste jest, że TNFR: Fc przedłuża obecność TNF w osoczu, a zatem można go zdefiniować operacyjnie jako nośnik. Ta właściwość jest prawdopodobnie związana z wieloma cząsteczkami, które wiążą TNF (np. Monoklonalne przeciwciało anty-TNF i 60-kD TNFR). Jednak ta właściwość nie czyni cząsteczki funkcjonalnym agonistą TNF. Przeciwnie, TNFR: Fc działa neutralizując biologiczną aktywność TNF i działa jako doskonały antagonista TNF. Wiele przedklinicznych modeli in vivo3 wspiera tę rolę TNFR:
[patrz też: bifidobacterium, wdrożenia magento, diltiazem ]
[podobne: luxvet, mimoza stalowa wola, saniko myszków ]

0 thoughts on “Receptor czynnika martwicy nowotworów: białko fuzyjne Fc we wstrząsie septycznym”